技术平台与管线
精准长效治疗性核素偶联药物平台
靶向肿瘤的放射性药物
辐射在医疗领域的使用可以追溯到上个世纪X射线的发现，而现在，辐射已经在医疗领域获得广泛的应用。放射性药物治疗是一种新兴的利用辐射治疗肿瘤的手段。不同于传统的利用放射性源的体外放射治疗，治疗药物能够将辐射精准靶向递送至肿瘤细胞，在杀死肿瘤细胞的同时降低对正常细胞的杀伤作用。
放射性治疗药物通常由3个部分组成：杀死细胞的放射性同位素、靶向肿瘤的载体分子以及连接这两者的衔接部分。
目前，放射性药物已被用于治疗多种癌症，包括甲状腺癌（131I-MIBG，已上市）、神经内分泌肿瘤（177Lu-DOTATATE，已上市）、前列腺癌骨转移（223RaCl2，已上市）及去势抵抗性前列腺癌 （177Lu-PSMA-617，已上市）等。
通过与白蛋白结合增加放射性小分子药物的肿瘤滞留时间
放射性核素标记的小分子或抗体是最常见的两种放射性药物。其中，小分子体积约为抗体的1/100，能够快速地透过血管并进入肿瘤，然后迅速地通过肾脏排泄。因此，放射性核素也同样只有更短的肿瘤滞留时间，可能导致药效不足。
研究表明，小分子药物能够通过与白蛋白的可逆结合增加半衰期。包含与白蛋白结合的脂肪酸侧链的GLP-1类似物阿必鲁肽和索马鲁肽已经上市治疗2型糖尿病，且一周注射一次。同样，放射性小分子与白蛋白的可逆结合能够提高半衰期以及更高的肿瘤吸收和滞留。最近，有研究团队通过引入白蛋白结合基团Evans blue（EB）设计并合成了177Lu-EB-PSMA-617，最近的临床1期试验结果显示，177Lu-EB-PSMA-617在肿瘤的积蓄是177Lu-PSMA-617的2.15-5.68倍。
赛诺哈勃目前正致力于开发不同的放射性小分子药物，
并引入合适的白蛋白结合基团以达到长效的目的。
目前，我们的平台项目BT-117正处于临床前开发的阶段
并引入合适的白蛋白结合基团以达到长效的目的。
目前，我们的平台项目BT-117正处于临床前开发的阶段
参考文献
1. Radiopharmaceuticals: Radiation Therapy Enters the Molecular Age.
2. Radionuclide therapy. https://www.iaea.org/topics/radionuclide-therapy.
3. Zang J, Liu Q, et al. 177Lu-EB-PSMA Radioligand Therapy with Escalating Doses in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Nucl Med. 2020;61(12):1772-1778.
4. Lau J, Bloch P, et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370-80.
5. Sgouros G, Bodei L, McDevitt MR, Nedrow JR. Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(9):589-608.
6. Zang J, Fan X, et al. First-in-human study of 177Lu-EB-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(1):148-158.
调控RNA剪接的小分子化合物筛选平台
调控RNA剪接的小分子化合物研究是一个全新的药物发现领域
真核生物基因包括由多个外显子和分隔外显子的内含子组成的mRNA前体（pre-mRNA）。RNA剪接，即去除内含子和拼接外显子而形成成熟mRNA，是真核生物的一个重要机制。在同一个pre-mRNA，可变剪接（alternative splicing）能够产生数个外显子的差异性拼接，从而建立生物多样性的基础，但同时，基因突变引起的可变剪接也是某些癌症和罕见病的致病机理。
RNA剪接需要反式作用（trans-acting）和顺式作用（cis-acting）因素。前者包括剪接体（spliceosome complex）蛋白，后者包括剪接体结合和外显子识别的pre-mRNA的特定序列，两者的相互作用保证了正确的RNA剪接。同样，以上两个重要因素的遗传突变也成为了致病因素。例如，MET基因突变引起第14外显子缺失的可变剪接，而第14外显子调控MET的泛素化降解，因此，MET基因的第14外显子缺失激活肺腺癌的细胞增殖。此外，数十年研究表明脊髓性肌萎缩症（SMA）的致病机理与可变剪接引起的外显子缺失有关。罗氏公司的第一个口服调控RNA剪接的小分子药物Risdiplam于2020年被FDA批准用于治疗SMA。诺华的口服调控RNA剪接的小分子药物Branaplam也正在进行治疗亨廷顿病的2期临床试验。
不同于传统的侧重于蛋白靶点的药物研发，调控RNA剪接的药物已经成为一个药物发现的新领域。
赛诺哈勃的调控RNA剪接的小分子化合物筛选平台将结合
药物化学、计算化学、细胞和分子生物学以及RNA生物学等技术，
研发具有新的药物作用机制的小分子化合物
药物化学、计算化学、细胞和分子生物学以及RNA生物学等技术，
研发具有新的药物作用机制的小分子化合物
参考文献
1. Naryshkin NA, Weetall M, et al. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science. 2014;345(6197):688-93.
2. Lee SC, Abdel-Wahab O. Therapeutic targeting of splicing in cancer. Nat Med. 2016;22(9):976-86.
3. Ratni H, Ebeling M, et al. Discovery of Risdiplam, a Selective Survival of Motor Neuron-2 (SMN2) Gene Splicing Modifier for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61(15):6501-6517.
4. Cheung AK, Hurley B, et al. Discovery of Small Molecule Splicing Modulators of Survival Motor Neuron-2 (SMN2) for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61(24):11021-11036.
5. Darras BT, Masson R, et al. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med. 2021;385(5):427-435.
